חוקרים בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט גילו כי חיידקי המעי משנים את התנהגותם בתגובה למחלות מעי דלקתיות באמצעות מנגנון היפוך DNA. את המחקר שהתפרסם ב-Cell Host & Microbe הובילו, בהנחיית פרופ’ נעמה גבע-זטורסקי, הדוקטורנטים שקד קרסו, רואן זעאתרה והייתם חג’ו, בוגרת המעבדה דנה קדוש-קריטי ועמית המחקר ד”ר טל גפן. במחקר השתתפו עמיתים נוספים ממוסדות בישראל – בוגר הטכניון ד”ר איתי שרון ממכון מיגל, פרופ’ יהודה חוברס וד”ר סיגל פרסמן מהקריה הרפואית רמב”ם – וחוקרות בארצות הברית ובספרד.
חיידקי המעי הם קהילה משמעותית ביותר במיקרוביום האנושי – קהילת החיידקים שבגופנו. חיידקים אלה התפתחו במשך מאות מיליוני שנים באבולוציה משותפת (co-evolution) עם האדם ועם אבותיו, עד שכיום איננו יכולים לחיות בלעדיהם; הם חיוניים לתפקודה התקין של מערכת החיסון ולבריאותו של הגוף כולו.
המעי הוא איבר דינמי מאוד המשתנה ללא הרף מבחינה מבנית, מכנית וכימית, וחיידקי המעי נדרשים להתמודד עם הדינמיות הזו. אחת התכונות העשויות לסייע להם בכך היא גמישות (plasticity) – היכולת לעבור שינויים גנומיים מהירים בתגובה לשינויים בתנאי הסביבה. חוקרי הפקולטה לרפואה ערכו אנליזה של דגימות מחולים במחלות מעיים דלקתיות וגילו כי במצבים של דלקות מעי, כגון קוליטיס וקרוהן, מתרחש בחיידקים שינוי גנומי של היפוך מקטעי DNA. היפוכים אלו משפיעים על ביטוי גנים וגורמים לחיידקים “לכבות” או “להדליק” את ייצורן של מולקולות וחלבונים שונים.
בהמשך המחקר התמקדו החוקרים באחד החיידקים הנפוצים במעי Bacteroides fragilis. חיידק זה מכסה את עצמו בשכבה של מולקולות רב-סוכריות מסוימות הנקראות Polysaccharide A (PSA), שביכולתן להפעיל Tregs – תאי T רגולטוריים של מערכת החיסון המדכאים תגובה חיסונים מוגברת ובכך עשויים להשפיע על הפחתת דלקת. היפוךDNA בחיידק זה יכול לשנות את סוג המולקולות הרב-סוכריות המכסות את החיידק. החוקרים מצאו שבמצב דלקתי במעי מתרחש היפוך DNA בחיידק Bacteroides fragilis אשר “מכבה” את ייצור המולקולות רב-הסוכריות בעלות ההשפעה המשככת על מערכת החיסון.
בנוסף, החוקרים מצאו קשר בין היפוכי ה-DNA בחיידקים אלו לבין נגיפים חיידקיים במעיים. נגיפים אלה, המכונים בקטריופאג’ים, ידועים בכך שהם מדביקים והורגים חיידקים. במחקר הנוכחי מצאו החוקרים שנגיפים אלה יכולים לגרום לשינוי התנהגות החיידקים ולשינוי השפעתם על מערכת החיסון. החוקרים מצאו שהבקטריופאג’ים גורמים לחיידקים “לכבות” את ייצור מולקולות ה-PSA, מה שמשפיע על תאי ה-Tregs של מערכת החיסון. החוקרים איששו את התופעה גם בחולים וגם בעכברי מודל.
לדברי פרופ’ גבע-זטורסקי, “בעקבות ניתוח הממצאים אנחנו מבינים כי במחלות המעיים כגון קוליטיס וקרוהן, הגנומים של החיידקים עוברים היפוכי DNA וכך החיידקים משנים בעצם את הדרך שבה הם מפעילים או מדכאים את מערכת החיסון. המחקר כלל אנליזה של יותר מ-2,000 אנשים חולים ובריאים ואישוש התוצאות במעבדה. ההסבר שלנו הוא שאותה גמישות גנומית שהתפתחה במהלך האבולוציה מספקת לחיידקים גמישות פונקציונלית (functional plasticity) וכך מסייעת להם להתאים את עצמם למחלת המעיים. הבנה של תפקיד החיידקים בהתפתחות דלקות מעיים ובחומרתן עשויה לקדם טיפולים חדשניים המכוונים לחיידקים אלה. מחקר זה מהווה פתח למחקרים עתידיים הבוחנים את פעילות החיידקים כתלות בתנאי סביבת המחייה שלהם בגוף האדם ואת ההשלכות על בריאותנו.”
במחקר תמכו האיחוד האירופי (ERC), קרן נשיא הטכניון, מרכז ברוך ורות רפפורט לחקר הסרטן, מכון רפפורט למחקר במדעי הרפואה, ות”ת (מלגת אלון), הקרן הלאומית למדע, קרן דן ובטי קאהן, קרן Seerave, קרן עזריאלי העולמית (מלגת CIFAR), הקרן לקידום מדעי האדם (HFSP), וקרן גוטווירט.
