סיכויי ההצלחה של אימונותרפיה תלויים במידת ההטרוגניות של הגידול הסרטני
צוות מרכז טאוב, 12/09/2019, צילום: באדיבות מכון ויצמן למדע
החוקרים הופתעו לגלות כי בעוד שבגידולים הומוגניים (מימין) תאי T (נקודות ירוקות) נכנסו לתוך ליבת הגידול, באלו ההטרוגניים (משמאל) הם נותרו מחוץ לגידול
אנשים מסוימים ודאי יעידו על עצמם שהם מצוינים ב"מולטי-טאסקינג", אך מחקרים מראים כי היכולת שלנו לעסוק בכמה משימות במקביל גרועה למדי. כעת מתברר כי ריבוי משימות הוא אתגר לא רק בפני המוח האנושי, אלא גם עבור המערכת החיסונית שלנו. מדעני מכון ויצמן למדע הראו כי ככל שתאי גידול סרטני מסוג מלנומה נחלקים ליותר תתי-סוגים – כאשר כל תת-סוג מהווה "משימה" בפני עצמה – היכולת של המערכת החיסונית להילחם בהם ביעילות צונחת. יותר מכך, סיכויי ההצלחה של טיפולים חדשניים שנועדו לשפר את היכולת של המערכת החיסונית להילחם בסרטן, צונחים גם הם ככל שהגידול הסרטני הטרוגני יותר. ממצאים אלה, המתפרסמים היום בכתב-העת המדעי Cell, עשויים לסייע בהתאמת טיפול לחולי סרטן, ופותחים את הדלת בפני פיתוח חיסונים לסרטן בהתאמה אישית.
שיעורי ההחלמהמסרטןהעורמסוגמלנומהעלובאופןניכרבשניםהאחרונותהודותלטיפוליםאימונותרפייםהרותמיםבהצלחהאתתאיהמערכתהחיסוניתלמלחמהבסרטן. עם זאת, על אף ההצלחה, חולים רבים אינם מגיבים לטיפול מסיבות שאינן ידועות. בעקבות שורת מחקרים שהציגו מתאם חיובי בין הצלחת הטיפול ו"עומס המוטציות" בגידול (Tumor Mutational Burden), ההשערה המובילה כיום בתחום היא שככל שיש יותר מוטציות בתאים הסרטניים, סיכויי ההצלחה של הטיפול גבוהים יותר. יותר מכך, קיימות כיום חברות המציעות טיפולים יקרים שמטרתם להגדיל את מספר המוטציות בחולים (באמצעות חשיפה לקרינה או עיכוב מנגנוני תיקון של הדי-אן-אי) כדי להפוך אותם למועמדים טובים יותר לאימונותרפיה. עם זאת, על אף שתפיסה זו קנתה אחיזה בקרב רופאים, לא הוצג עד כה קשר סיבתי, וקיימים בהחלט מקרים שבהם עומס המוטציות נמוך, אך התגובה לטיפול טובה ולהפך. מנגד, קיימים מחקרים המציגים מתאם שלילי בין הצלחה בטיפול למידת ההטרוגניות של הגידול, כלומר כמה תתי-סוגים של תאים הוא מכיל. כדי להכריע בסוגיה, פיתחו פרופ' ירדנה סמואלס מהמחלקהלביולוגיהמולקולריתשלהתא ושותפיה למחקר, מערכת ניסויית ייחודית המאפשרת לבדוק במדויק אילו גורמים משפיעים על הצלחת הטיפול.
צוות המחקר, בהובלת ד"ר יוחאי וולף וד"ר אוסנת ברטוק מהמעבדה של פרופ' סמואלס, לקחו תחילה תאי מלנומה של עכבר וחשפו אותם לגורם מרכזי בהיווצרות סרטן זה – קרינת על-סגול בגל בינוני, במטרה להגדיל הן את מספר המוטציות בתאים אלה והן את השונות בין התאים (הטרוגניות). באופן מפתיע, לאחר שהוזרקו לעכברים בריאים, התאים שהוקרנו התרבו בקצב מהיר ואגרסיבי יותר מאשר תאי המלנומה המקוריים, למרות שהיה בהם עומס מוטציות גבוה יותר. כמו כן, בניגוד לתפיסה הרווחת בתחום, על אף עומס המוטציות, תאים אלה הגיבו פחות לאימונותרפיה בהשוואה לתאים המקוריים. החוקרים שיערו כי הסיבה לכך נעוצה בעלייה בהטרוגניות שהתרחשה בד בבד עם העלייה במספר המוטציות.
מכיוון ששני המשתנים – עומס מוטציות והטרוגניות – כרוכים זה בזה, חיפשו החוקרים דרך לבודד אותם. לשם כך שלפו תאים בודדים מתרבית התאים ה"אגרסיבית" ויצרו מכל תא בודד תרבית תאים חדשה. כך יצרו 22 תרביות שבכולן ההטרוגניות נמוכה, בעוד עומס המוטציות אקראי. החוקרים נדהמו לגלות כי כאשר הזריקו את תרביות התאים החדשות לעכברים בריאים, קצב הגידול היה נמוך ביותר, והגידולים נדחו גם ללא טיפול אימונותרפי. במלים אחרות, על אף שמספר המוטציות היה אקראי, התוצאה הייתה דומה בכל המקרים. כדי לוודא שדחיית הגידולים אכן נבעה מפעולת המערכת החיסונית של העכברים ולא מגורמים אחרים, הזריקו החוקרים את תרביות התאים לעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת וראו כי הפעם הם גדלים במהירות.
"מכיוון שאימונותרפיה ממוקדת בתאי T של המערכת החיסונית אשר מסוגלים לחסל את תאי הגידול, לא הסתפקנו בעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת, והחדרנו את התאים גם לעכברים שהונדסו באופן ספציפי לרמת פעילות נמוכה של תאי T. התוצאות היו דומות", אומר ד"ר וולף. "לאחר מכן שלפנו תאי T מהגידולים השונים וראינו כי רמות הפעילות שלהם היו גבוהות בהרבה בגידולים ההומוגניים בהשוואה לאלו שנוצרו מתרבית האם ההטרוגנית". החוקרים הופתעו לגלות כי בעוד שבגידולים הומגניים תאי T נכנסו לתוך ליבת הגידול, באלו ההטרוגניים הם נותרו מחוץ לגידול ונרשמה נוכחות רבה יותר של תאי T מסוג אחר אשר מדכאים את פעולת המערכת החיסונית.
עץ פילוגנטי הממפה את הרכב התאים בתרבית ההטרוגנית ואת התפתחותם של תת-סוגי התאים על ציר הזמן. בהסתמך על תרשים זה הרכיבו החוקרים "קוקטיילים" תאיים ברמות הטרוגניות משתנות
"הראינו מה קורה בשני מצבי קיצון – מצב מאוד הומוגני ומצב מאוד הטרוגני, אבל מה לגבי מצבי ביניים?", שואלת ד"ר ברטוק ומשיבה: "לשם כך יצרנו עץ פילוגנטי הממפה את הרכב התאים בתרבית ההטרוגנית ואת התפתחותם של תת-סוגי התאים על ציר הזמן. קיבלנו עץ בעל ששה ענפים, ובהסתמך עליו הרכבנו בצורה מבוקרת 'קוקטיילים' תאיים ברמות הטרוגניות משתנות שאותם הזרקנו לעכברים". בהתאם להשערות, הגידולים ההומוגניים יותר נדחו בקלות יחסית על-ידי המערכת החיסונית של העכברים, בעוד שהגידולים ההטרוגניים, צמחו מהר יותר – וקצב הגידול גבר ככל שההטרוגניות גדלה.
"בשורה התחתונה הראינו שמספר תת-סוגי התאים והמיקום שלהם על העץ הפילוגנטי הם מדד הרבה יותר עוצמתי ורלוונטי מאשר עומס המוטציות כאשר רוצים לנבא הצלחה טיפולית בסרטן מסוג מלנומה", אומרת פרופ' סמואלס. "למעשה, כאשר ניתחנו באמצעות המדד נתונים שהתקבלו מחולי מלנומה שעברו אימונותרפיה, קיבלנו תוצאות חד-משמעיות: מתאם גבוה להצלחה בטיפול. מבחינתנו זו רק תחילת הדרך – המערכת הניסויית שפיתחנו תשמש אותנו לעוד שנים רבות, ותסייע לנו לפתח פרוטוקולים לחיסונים מותאמים-אישית לחולי סרטן".
במחקר השתתפו גם פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות של ארצות הברית (NIH), פרופ' לאה אייזנבך מהמחלקה לאימונולוגיה וד"ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד, שניהם ממכון ויצמן למדע, פרופ' מרטין ל. מילר מהמכון הבריטי לחקר הסרטן באוניברסטת קיימברידג', פרופ' אלי פיקרסקי ממרכז לאוטנברג לאימונולוגיה וחקר הסרטן בביתהספרלרפואהשלהאוניברסיטההעבריתוהדסה, פרופ' אריה אדמון מהפקולטה לביולוגיה בטכניון ופרופ' צ'רלס סוונטון מהמחלקה לאונקולוגיה רפואית ביוניברסיטיקולג' לונדון.
-1.png)
.png)
-1.png)
-12.png)
.jpg)
